2024年7月8日发表在《自然生物技术》杂志上的一篇论文提供了有希望的数据，为开发未来的疫苗和治疗方法奠定了基础。
研究人员解决了自扩增RNA（能够自我复制） 的长期难题。并且他们在小鼠身上测试了他们的方法，以对抗 SARS-CoV-2（新冠病毒）的 致命挑战，与基于mRNA的疫苗相比，他们的疫苗产生的抗体水平要高得多。
mRNA疫苗详解
大多数读者都知道，信使RNA技术被用于预防 SARS-CoV-2（新冠病原体）的疫苗中。回顾一些基础知识，我们的遗传物质被编码在DNA中。为了在体内制造重要的蛋白质，例如用于运行细胞功能或构建组织的酶，细胞 DNA转化为 mRNA，将mRNA转化为蛋白质。DNA和 RNA都由称为NTP的构建块组成。
与任何运输容器类似，一旦注射到肌肉中，mRNA 就可以携带NT 序列（称为货物）进入细胞。然后，mRNA 被人体的细胞机制翻译成目标蛋白质。如果货物序列旨在用作疫苗，则会产生针对相关病原体的蛋白质，然后人体就会对这些蛋白质产生免疫反应，最终保护我们免受病原体的侵害。
mRNA疫苗面临的挑战
mRNA 疫苗面临一些挑战。首先，它们会引起强烈的免疫反应，这可以通过测量干扰素水平来评估。这种强烈的反应限制了它们存活的时间，从而减少了它们可以产生的蛋白质量，促使人们需要额外的疫苗加强剂量。其次，mRNA 的半衰期较短，需要高剂量。高剂量加上强烈的免疫反应会导致炎症和令人不快的副作用，例如我们许多人都经历过的发烧、身体疼痛和疲劳。第三，mRNA 只携带一种货物，因此只编码一种感兴趣的蛋白质。
saRNA 有何不同？
使用 saRNA 替代 mRNA 的前景是，它提供了“持续给予的礼物”。由于saRNA 可以自我复制，因此所需的剂量比 mRNA 小得多，因为它们可以将细胞变成蛋白质生产工厂，比 mRNA 持续生产蛋白质的时间更长。这样一来，它们就可以随着时间的推移产生更好的长期免疫反应和保护。不幸的是，由于 saRNA 可以自我复制，因此会引起强烈的干扰素反应，从而迅速停止蛋白质生产。
克服障碍
波士顿大学的数据克服了这一障碍。波士顿大学的研究人员首先制作了一个“文库”，对 saRNA 的 NTP 构建块进行了多项修改。然后，他们在细胞中进行了筛选过程，以确定哪些经过修改的 saRNA 能够维持强劲的蛋白质生产——他们发现了三种。他们选择了进入细胞效率最高的一种进行进一步研究，并确定与天然的、未经修改的 saRNA 和 mRNA 相比，它在不同类型的细胞中可以产生更高的蛋白质产量。基本上，他们正在寻找一种 saRNA 的最佳点，这种 saRNA 可以引起强劲的蛋白质反应，同时抑制炎症反应。
到目前为止一切顺利。接下来，他们需要在活体动物身上验证这一概念。他们比较了三种不同的平台，用 SARS-CoV-2 的刺突蛋白作为载体给小鼠接种疫苗：新改良的 saRNA、mRNA 和未改良的 saRNA。21 天后，他们给不同组的小鼠注射了初始疫苗和加强疫苗，以测试三种剂量的反应：10 ng、100 ng 和 1000 ng。然后，在第一次接种疫苗 35 天后，他们通过鼻子给小鼠注射致死剂量的 SARS-CoV-2 病毒。
在 1000 ng 剂量下，所有小鼠均存活。真正的区别发生在最低剂量 10 ng 时：接受 mRNA 的小鼠存活率为 25%，接受未修饰 saRNA 的小鼠存活率为 45%，接受修饰 saRNA 的小鼠存活率为 75%。更令人兴奋的是，接受修饰 saRNA 的小鼠的抗体反应比接受 mRNA 疫苗接种的小鼠高 121 倍。他们还发现，他们的 saRNA 诱导的干扰素 I 水平低于接受 mRNA 疫苗接种的小鼠，并且在 48 小时内消失。他们找到了最佳状态。研究人员表示：“修饰 saRNA 在超低剂量下有效，并且免疫反应降低，这一意外发现改变了我们对 RNA 工程和疗法的看法。”
未来将会如何？
这并不是saRNA 的首次使用——类似疫苗平台的研究已经进行了二十多年，面临着巨大的挑战。潮流正在发生变化。最近，一种使用 saRNA 的疫苗在日本被批准作为新冠疫苗加强剂。ARCT -154 疫苗（）的剂量是其他 mRNA Covid-19 疫苗剂量的六分之一。以此为先例可能有助于推动基于 saRNA 平台的其他新疫苗的开发，以进行临床试验。改良的 saRNA 将 saRNA 的使用更进一步——剂量为现有剂量的百分之一。
研究人员还成功测试了一种携带多达四个蛋白质货物序列的 saRNA 构建体。波士顿大学国家新发传染病实验室的 Douam 博士说：“这一结果为评估一次注射多种疫苗打开了大门。”那不是很棒吗？此外，与目前的 mRNA 疫苗相比，这种疫苗的剂量要低得多，还有其他潜在好处。为人群接种疫苗所需的产量会更低。此外，疫苗的生产成本可能更低，因此可能更便宜，更适合广泛分发。减少对加强针的需求将是一个优点，此外，较低剂量的不良副作用也更少。
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02306-z
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