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《自然》mRNA疫苗因拯救生命赢得了诺贝尔奖，那么这项技术的下一步是什么？

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本文翻译自《自然》杂志，作者埃利·多尔金&海蒂·莱德福德

在新冠疫情的短短三年内，mRNA疫苗拯救了数百万人的生命，获得了家喻户晓的认可，并在10月2日成为诺贝尔奖了的主题，然而这一领域并没有放慢脚步的迹象。
新冠疫苗在”光速”生产疫苗方面取得巨大成功后，投资者已投入数十亿美元用以扩大mRNA的治疗范围。
这些资金的涌入有望推动研究和基础设施的发展，从而通过解决难以治疗的传染病、癌症和罕见遗传疾病来改善公众卫生。
“天空才是极限，不管你想纠正什么，或者想治疗什么，都可能有一种 mRNA 药物来解决，这就是令人兴奋的地方“ ——华盛顿州西雅图弗雷德-哈钦森癌症中心的免疫学家马蒂亚斯-斯蒂芬（Matthias Stephan）说
《自然》与研究人员们谈论了即将出现的mRNA新药

遏制疫情爆发：速度至关重要

采用mRNA技术的疫苗之所以出名，不仅因为其安全性和有效性，还因为它们在新冠大流行期间开发和推出的速度。
“mRNA能让研究人员在几周内就能获得非常有效的疫苗”——巴尼-格雷厄姆（Barney Graham）曾在美国国立卫生研究院工作室开发了一种基于mRNA的疫苗。
疫苗传递的mRNA，能够命令指示人体细胞复制病毒蛋白（也称为抗原），这个过程刺激身体产生保护性抗体和抗病毒的免疫细胞。
由于mRNA的设计和制造可以在几天完成，因此该技术每年都能够快速重新配制疫苗，以应对新冠和流感等，这类病毒具有不断演变的特性。
面对新的传染病威胁时，它还可以作为一种快速反应工具来使用。例如，马萨诸塞州剑桥市的一家生物技术公司（Moderna），已经试验了针对猴痘、寨卡病毒和尼帕病毒的mRNA疫苗。
“我们绝对可以利用mRNA疫苗生产的灵活性和简便性，”费城宾夕法尼亚大学的疫苗科学家诺伯特-帕尔迪（Norbert Pardi）说，他曾与今年诺贝尔生理学或医学奖获得者密切合作——同样来自宾夕法尼亚大学的免疫学家德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)，和匈牙利塞格德大学的生物化学家卡塔琳·卡里科(Katalin Kariko)。两位2023年度诺贝奖获奖者开发出了用于制造mRNA疫苗的基础技术。

狡猾的敌人：对付顽固的病原体

一些公司已经开发出了针对熟悉病原体的mRNA疫苗。例如Moderna开发了有一种预防呼吸道合胞病毒(RSV)的疫苗，该疫苗正在接受美国食品和药物管理局的审查，这种病毒会导致大多数人出现类似感冒的症状，他可能危及婴儿和老年人的生命。然而，它对公共健康的影响可能有限，因为两种基于蛋白质的疫苗已经先于它获得批准。
mRMA技术真正能发挥作用的是制药公司无法破解的病原体。其中之一是巨细胞病毒（CMV），这种病毒50多年来一直未能研制出疫苗，它会导致婴儿出生缺陷，并对免疫系统受损的人造成潜在的致命威胁。
“这就是mRNA彻底改变游戏规则的地方”——纽约市威尔康奈尔医学院的儿科传染病研究员Sallie Permar说。
CMV利用五种蛋白质的捆绑来进出人体细胞，这种抗原结构是基于蛋白质的疫苗难以模仿的。但有了 mRNA，研究人员只需提供细胞产生这五种蛋白质所需的基因指令。然后，细胞本身就能完成将这些亚基正确组装成一个抗原复合物的繁重工作，就像在自然感染过程中发生的那样。
一项早期结果表明，Moderna的CMV疫苗（目前已处于III期试验）在某些组织中激发的免疫反应比自然感染更强。    
“现在是终结最常见的传染性残疾疾病的激动人心的时刻”——与 Moderna合作研究疫苗免疫潜力的 Permar 说

癌症疫苗：下一个前沿领域

mRNA疫苗的未来不仅限于传染病。
“毫无疑问，下一个大事件是癌症”——纽约干细胞基金会临时首席执行官，Moderna联合创始人德里克·罗西Derrick Rossi。
症研究人员一直在寻找一种可用于训练免疫系统对抗肿瘤的疫苗，但在临床试验中，有希望的候选疫苗均以失败告终。癌症一直是难以攻克的难题，因为恶性细胞突变迅速，削弱了治疗效果。
现在利用mRNA，研究人员可以开发同时针对肿瘤细胞上几十种抗原的癌症疫苗，同时攻击多个靶点可使癌细胞更难进化出逃避疫苗引发的免疫反应的方法。一种新型个性化癌症疫苗的临床试验正在进行中，这些疫苗使用的 mRNA 针对的是在个体自身肿瘤中发现的一系列变异蛋白质
“mRNA癌症疫苗的应用范围更广”——马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的肿瘤学家埃拉德-沙龙（Elad Sharon）说
Moderna 公司正在测试能在细胞中传递制造免疫刺激分子（如细胞因子）mRNA 指令的疗法，以观察它们是否能放大现有癌症免疫疗法的效果。德国的BioNTech公司也在开发类似的mRNA疗法，这种疗法能诱导细胞产生抗体，从而帮助人体唤起免疫反应。（来自公众号：mRNA福星情报局）

基因组编辑：改进疗法

当研究人员开始使用mRNA作为疗法时，这种分子会迅速降解，因此很难使用。
产生更持久的mRNA分子的可能会有所帮助。然而，在某些情况下mRNA转瞬即逝的特性也是一种优势。当涉及到 CRISPR-Cas9 等基因组编辑工具时，研究人员不希望 DNA 切割酶在细胞中停留，因为有可能出现意外编辑。
“你想让它在短时间内存，你想它它发挥作用，然后你想它消失” 、“这是mRNA的完美应用”——IRntellia Therapeutics 公司的共同创始人罗西这样说，他的公司正在使用mRNA来纠正两种罕见疾病所需的基因编辑机制。
其他公司，包括魏斯曼共同创立的一家名为Capstan Therapeutics 的公司，正在利用 mRNA 使免疫细胞具备更强的抗病功能。在这些应用中，从 mRNA 中提取的蛋白质量恰好足以进行有效的编辑或重新编程，但又不会带来不必要的影响。不会带来不必要的影响。
“随着研究人员开发出将 mRNA 靶向体内所需位置的更佳方法，其潜在的基因组编辑应用将不断扩大。” ——纽约西奈山伊坎医学院利奥尔-c（Lior Zangi）说，他正在研究心脏再生的 mRNA 疗法。
“mRNA确实有可能带来许多治疗不同疾病的新药，这将是真正的未来”
自然原文链接：https://doi.org/10.1038/d41586-023-03119-x

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