安吉拉·伊瓦特三年前接种了mRNA癌症疫苗，癌症至今没有复发
三年前，外科医生从安吉拉·伊瓦特的背部切除了一个恶性黑痣（黑色素瘤），并从她的左腋窝切除了一个淋巴结。这次手术不仅旨在移除她体内的癌变组织，还为了启动个性化癌症疫苗的制作，以训练她的免疫系统攻击体内残留的肿瘤细胞。
这种疫苗使用信使核糖核酸技术（mRNA），能够精心构建出独特的突变蛋白（即新抗原），这些新抗原作用于埃瓦特的黑色素瘤皮肤癌细胞表面。
2020年3月，伊瓦特作为临床试验的一部分接种了癌症疫苗，并同时接受了一种被称为检查点抑制剂的强效免疫刺激药物，就在几个月后，mRNA疫苗在与新冠病毒斗争中变得家喻户晓。
接下来的几个月里，伊瓦特每隔三周前往华盛顿特区的乔治城大学伦巴第综合癌症中心，在每只手臂上注射一剂mRNA疫苗。这些疫苗进入她的健康细胞后，训练她的免疫系统生产新的抗原。
虽然每次注射后一两天内，伊瓦特都会出现类似流感的症状——发烧、疼痛和发冷——但治疗效果显著。如今，她已经四十多岁，完成治疗后，病情已经缓解了三年多。
和所有临床试验中的个案一样，很难确定疫苗对伊瓦特康复的具体影响。她说：“我们无法确切知道，但我很高兴我的癌症没有复发。”
然而，伊瓦特参与的试验正在产生令人鼓舞的数据。这项有157人参与的研究显示，与单独使用抑制剂治疗相比，疫苗与检查点抑制剂的组合疗法将疾病复发的风险降低了近50%。最新的分析还表明，疫苗有助于延长患者的寿命。
“到最后，你会意识到，该死的！这种组合似乎有效果。”——首席试验研究员、纽约大学朗格尼健康中心癌症免疫治疗研究员杰弗里·韦伯（Jeffrey Weber）说。
他于6月3日在伊利诺伊州芝加哥举行的全球最大的癌症生物学家和肿瘤学专家年会上公布了这一研究结果。尽管这些结果令人鼓舞，但仍需要进行更大规模的研究来证实。今年7月，一项涉及1000多名黑色素瘤患者的试验已经启动；几个月后，另一项针对近900名肺癌患者的试验也开始了。
尽管癌症研究界仍在等待进一步的证据，但早期结果已经为癌症疫苗领域注入了新的热情。
“它对所有疫苗开发都产生了重大影响，在经历了数十年的疫苗试验挫折之后，我们已经看到钟摆开始摆动”。——西雅图华盛顿大学癌症疫苗研究所所长、肿瘤免疫学家诺拉·迪西斯(NoraDisis)表示
然而，成功还未得到保证，该领域仍有许多未解之谜。各家公司正在努力确定癌症治疗的最佳阶段，并寻找更有效的方法来预测最能引发免疫反应的新抗原。目前尚不清楚癌症疫苗是否是激发抗癌免疫反应的最佳途径。
随着科学家们继续测试各种治疗方法，所有的结果将被综合分析。
加州大学洛杉矶分校的癌症免疫学家克里斯蒂娜·普伊格·索斯（Cristina Puig-Saus）表示：“我们首次证明了这些方法有效。现在，我们只需要让它们变得更好。”
癌症疫苗的现阶段进展
为伊瓦特提供疫苗的Moderna公司是致力于这些改进的行业领导者之一。该公司利用其在应对新冠肺炎疫情中的经验和意外收获，改进了生产设施，并扩大了全天候生产个性化药物的能力。
在马萨诸塞州诺伍德的一个足球场大小的生产设施中，技术人员在15个隔间里并行工作。每个隔间都装有一种冰箱大小的设备，称为“一次性的个性化RNA机器”。这些设备可以产生编码多达34种特定癌症突变的长链mRNA，这些突变对应于不同的新抗原，并按顺序整齐排列。随后，混合装置将mRNA封装在脂肪纳米颗粒中，以增强其稳定性和细胞摄取。
在众多可能的肿瘤突变中，哪一种最有可能引发患者的免疫反应呢？一系列人工智能算法根据不断增长的其他个人临床和实验室数据做出这一判断。
根据Moderna肿瘤学负责人凯尔·霍伦（KyleHolen）的说法，“随着时间的推移，这些算法应该能够得出更好的预测，这是一种可以不断学习并不断改进的疗法。”
Moderna公司与总部位于新泽西州拉威的制药公司默克合作，目前正在针对五种癌症进行中后期临床试验。在这些试验中，公司将实验性疫苗注射给像伊瓦特一样已通过手术切除肿瘤但仍面临高复发风险的患者。通过训练免疫系统的T细胞识别并消除此阶段的癌细胞，目标是防止癌症复发，这种方法被称为辅助疗法。
Moderna公司的高管还提出了将疫苗用于治疗晚期癌症的可能性，即当癌症扩散到全身远处部位时（称为转移）。尽管初步试验表明个性化疫苗在一些晚期癌症患者中能产生抗T细胞反应，但效果有限。
“根除已形成的肿瘤非常困难，”以色列拉马特甘舍巴医疗中心的癌症免疫学家加尔·卡弗里（Gal Cafri）说道。癌症疫苗引发的T细胞反应能够很好地抑制残留肿瘤的生长，从而帮助防止手术后的疾病复发。然而，对于大型已形成的肿瘤，这些疫苗的效果较差，因为这些肿瘤通常会进化出保护自己免受免疫攻击的策略。
此外，早期癌症的生长速度通常比晚期癌症慢，这为药物开发商提供了1-4个月的时间来设计、制造和向患者提供个性化疫苗。
德国生物技术公司BioNTech的联合创始人兼首席执行官乌尔·沙欣（Uğur Şahin）表示：“疫苗进入人体后，需要时间来建立免疫反应。” BioNTech正在与加利福尼亚州南旧金山的基因泰克（Genentech）合作开发个性化癌症疫苗。
乌尔·沙欣和基因泰克的癌症研究负责人艾拉·梅尔曼（Ira Mellman）表示，所有这些考虑因素促使两家公司决定评估其定制的mRNA疫苗作为术后治疗，用于治疗仍处于局部且尚未扩散至全身的高风险结直肠癌和胰腺癌患者。梅尔曼说：“在考虑将癌症疫苗用于何处最有可能成功并进行验证时，所有道路都通向辅助或早期疾病。”
为了纪念这一战略决定，梅尔曼甚至在办公桌上放了一个咖啡杯，上面写着“2018 AD”，代表“佐剂日”。
人工智能助力
Moderna-Merck和BioNTech-Genentech的疫苗均采用mRNA技术，但这并不是唯一编码新抗原并呈递给免疫系统的方法。许多公司和学术团体依赖DNA、肽或基因工程技术来代替mRNA，每种方法都会引发特定类型的免疫反应，抗原的选择和传递同样重要。
例如，一些平台擅长诱导“杀手”T细胞，这些细胞被认为能够消灭大部分肿瘤细胞。然而，这种免疫学差异对现实世界的影响仍有待观察，因为到目前为止，只有Moderna和默克开发的疫苗在随机试验中取得了成功。
研究人员表示，更大的区别在于用来确定疫苗成分的计算引擎（人工智能）。每个引擎都有自己的一套专有算法，用于选择要针对的新抗原。
大多数公司首先对肿瘤和健康组织的数据进行基因测序，以揭示癌症发展过程中出现的突变。然而，T细胞无法识别所有的突变，因此会使用算法对一个子集进行优先排序——Moderna使用多达34个，BioNTech使用多达20个——这些子集预计具有最强大的免疫刺激作用。
此类预测基于多种因素，例如肿瘤表面新抗原的表达水平以及预期能激发T细胞反应的细胞受体的结合能力。然后，机器学习模型会结合实验数据来提高这些工具的准确性。
挫折与希望
然而，这些算法可能未能成功激发针对癌症的免疫反应。约翰霍普金斯大学综合癌症中心的肿瘤学家尼哈·扎伊迪（Neeha Zaidi）指出：“预测到的新抗原中，只有少数具有免疫原性。”
例如，在BioNTech–Genentech针对疫苗治疗胰腺肿瘤的小型研究中，只有一半的试验参与者产生了针对任何疫苗编码突变的T细胞。在这些反应的人群中，大约一半的人只对一种新抗原形成了T细胞，尽管疫苗通常包含十个以上的靶点。
“偶尔，星星会排成一排。”——北卡罗来纳大学教堂山分校的计算生物学家亚历克斯·鲁宾斯坦（Alex Rubinsteyn）说。他为个性化癌症疫苗设计新抗原预测工具。他解释说，几种选定的抗原引发抗肿瘤活性的情况可能是例外，而不是规律。
为了正面解决这个问题，许多研究人员现在正在用进一步的实验数据补充他们的计算工具。例如，今年2月，拉霍亚免疫学研究所和加州大学圣地亚哥分校的一个联合团队描述了一个平台，该平台使用肿瘤的DNA测序和基因表达分析，首先识别潜在的新抗原，就像许多其他人已经做的那样。然后，这一过程又向前推进了一步，在患者血液样本中搜索真正识别这些抗原的T细胞。
“它可以进行验证，而不仅仅是预测哪些突变是新抗原。”——领导这项研究的转化免疫学家史蒂芬·勋伯格（Stephen Schoenberger）表示，这种方法将变得更加重要和普遍。
休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心的计算生物学家萨赫特·舒克拉（Sachet Shukla）希望随着研究界积累更多信息，个性化癌症疫苗的免疫刺激潜力将得到提高。他说：“我相信这些算法的准确性将再次有所进步。”
当这种情况发生时，“预计癌症疫苗将成为肿瘤治疗的主要手段，一个治疗癌症的崭新时代可能要来了。”
本文参考文章
Nature630，290-292(2024)
doi:https://doi.org/10.1038/d41586-024-01717-x
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